編按：本文綜合整理自 Ars Technica 原文、GeekWire 報導、Baker Lab 官方公告、Nature 2026 論文 DOI: 10.1038/s41586-026-11143-w 以及 IPD UW RFdiffusion2 介紹，並加入 Siami 編輯部觀點與分析。
蛋白質是胺基酸透過胜肽鍵串接而成的長鏈，而胜肽鍵在常溫常壓下化學穩定到「半衰期數百年」。生物體要切開蛋白質，必須仰賴專門的酵素——也就是「蛋白酶（protease）」。地球上已知的蛋白酶來自幾十億年隨機突變與天擇，最終分化出鋅蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、絲胺酸蛋白酶等不同催化機制，各有專屬的活性中心胺基酸組合與立體排列。
過去要得到一把新的「分子剪刀」，只有兩條路：從自然界篩選微生物、或對現有蛋白酶進行漫長的實驗室演化。現在華盛頓大學蛋白設計研究所（IPD）所長、2024 年諾貝爾化學獎得主 David Baker 帶領的團隊，用一條 AI 工具鏈把這條路「短路」了。
怎麼用 AI 設計「分子剪刀」
團隊的設計流程不走「從零畫出全新蛋白」這條更激進的路，而是採用保留演化結果、改寫外殼的策略：
- 保留催化中心：兩種被選用的母體蛋白酶是鋅蛋白酶（取自小龍蝦消化系統）與半胱氨酸蛋白酶（取自酵母），二者的三維結構與關鍵催化胺基酸都已完整解析。
- RFdiffusion2 設計新骨架：給定「必須把催化胺基酸固定在正確位置」這條約束，讓擴散模型從零生成全新的蛋白質骨架。
- ProteinMPNN 填上序列：沿著新骨架，依約束挑選每個位置最適合的胺基酸種類。這個工具先前已用於 Google 為 AI 設計蛋白加上浮水印的機制中。
- AlphaFold3 預測摺疊結果：驗證設計出來的序列能否真的摺疊成預期結構。
設計過程類似演化，只是「篩選壓力」換成 AI 模型的約束函式。RFdiffusion2 把活性位點當成一等公民來處理，是相對前一代 RFdiffusion 最核心的進步。
為了找出最佳設計，團隊對兩種蛋白酶各跑了數十輪：
| 蛋白酶類型 | 骨架設計 | 序列變化 | 成功具活性 |
|---|---|---|---|
| 半胱氨酸（酵母） | 12 種 | 每種 69 組 = 828 組合 | 13 組可切開目標 |
| 鋅（不含水分子） | — | 89 組 | 14 組（活性偏低） |
| 鋅（含水分子約束） | — | 38 組 | 35 組具活性 |
結果並非全部一次到位。研究人員接著對「靠近活性位點但不直接參與催化」的胺基酸做全面定點突變掃描，把活性較高的版本進一步隨機突變演化。結果第二代鋅蛋白酶 v2 活性比原始 AI 設計提升 30 倍，催化胜肽鍵斷裂的速率更被加速到自然水解的 10¹⁰ 倍——但相對真正成熟的天然蛋白酶，活性仍低數個數量級。
為什麼這件事重要
Siami 認為這份研究是 AI 蛋白設計從「結構生成」邁入「活性工程」的分水嶺。在此之前，AI 設計的蛋白質多停留在「能摺疊成預期形狀」的階段，能不能做有用的化學反應則靠運氣；這次 Baker 團隊直接把「我要發生什麼化學反應」當成設計輸入，讓 AI 反推出蛋白結構——這才是 de novo enzyme design 真正的範式轉移。
更具策略意義的是示範效應。Baker 團隊在論文最後直接展示了用 AI 設計的鋅蛋白酶瞄準阿茲海默症與額顳葉失智症相關蛋白（Tau、α-synuclein 等）的實驗結果，並暗示實驗室已在瘧疾、癌症標靶上展開類似設計。一旦這套三件式工具鏈（RFdiffusion2 + ProteinMPNN + AlphaFold3）變成業界標準作業流程，後續一年內會有大量新團隊拿同一條管線做出成果，研發門檻比 2023 年低太多。
長期看，這條路徑比傳統小分子藥物有兩個結構性優勢：
- 可程式化——只要給定目標蛋白序列，理論上就能設計對應的蛋白酶，不需對每個疾病從頭做藥物化學。
- 專一性高——蛋白酶對三維結構與序列有雙重辨識，較不容易脫靶攻擊其他蛋白。
數據解讀與侷限
然而讀者需對這份報導的「突破感」保持清醒。幾個關鍵限制值得標出：
- 10¹⁰ 倍是相對自然水解，不是相對人體內成熟蛋白酶。後者經過幾十億年演化、活性比 AI 設計高出數個數量級，這份研究自己也承認。
- 遞送與免疫反應兩大難題未解。蛋白藥物要進入細胞內才能切到 Tau 這類胞內標靶，目前的遞送技術（尤其對大腦）仍卡在血腦屏障與免疫原性。論文對此也坦承「仍須後續工作」。
- AI 工具只能設計『結構』，無法設計『活性』。RFdiffusion2 與 ProteinMPNN 只接受「物理位置」類的約束；研究者目前還沒辦法告訴 AI「我想要這把剪刀的催化速率達到某個 Kcat 值」。這意味著活性優化仍須靠實驗室演化兜底，純 AI 端到端還做不到。
- 成功門檻並非一蹴可幾。半胱氨酸蛋白酶 828 個設計裡只有 13 個能切開目標蛋白，成功率約 1.6%；鋅蛋白酶在加上水分子約束後提升到 92%，但這個約束本身要靠研究者手動指定。
業界的下一步
這份研究並非孤例。Baker 實驗室 2025 年以來已連續發表 AI 設計的絲胺酸水解酶、金屬水解酶、抗體模擬胜肽等多篇成果，方向一致：用 RFdiffusion 系列工具把「設計蛋白活性」變成可重複的工程流程。C&EN 編輯部在 12 月的觀察指出，「RFdiffusion2 + ProteinMPNN + AlphaFold3」正在成為業界的「蛋白設計作業系統」。
對台灣與中文讀者而言，AI 蛋白設計的紅利期才剛開始。國家衛生研究院與中研院化學所、生醫所近年都有引進 AlphaFold 系列工具，下一波值得關注的不是「AI 又設計出什麼新蛋白」，而是「哪個 AI 設計的蛋白第一個進入人體臨床試驗」——那一天到來時，AI 生醫的敘事將從「實驗室突破」切換到「商業化競爭」。
- 論文出處：Nature, 2026-10, DOI 10.1038/s41586-026-11143-w 與 10.1038/s41586-026-11167-2
- 第一作者群：David Baker 實驗室（華盛頓大學蛋白設計研究所 IPD）
- 工具開源：RFdiffusion2 與 ProteinMPNN 程式碼已於 2025 年公開於 GitHub（baker-laboratory/）
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